【解放日報】抗肥胖藥靶點研究有新突破

  《自然》發表中科院上海藥物所吳蓓麗課題組論文

  抗肥胖藥靶點研究有新突破

  肥胖已成嚴重的公共健康問題,目前全球每年有數以百萬計的人死于與肥胖相關的疾病,如糖尿病、心血管疾病等。神經肽Y是人體內最有效的刺激食欲的物質,其主要通過激活Y1R 行使這一功能,Y1R大量存在于人體中樞神經系統中,參與調節進食和能量代謝,是抵抗肥胖、焦慮和癌癥等疾病的重要藥物靶點。近日,中科院上海藥物研究所吳蓓麗課題組首次測定Y1R分別與兩種抑制劑結合的高分辨率三維結構,揭示了其與多種藥物分子的相互作用機制,為治療肥胖和糖尿病等疾病藥物研發提供重要依據。該研究成果于北京時間今天凌晨在國際頂級學術期刊《自然》在線發表。

  目前,Y1R的配體存在選擇性差和口服生物利用率低等問題。選擇性差,意味著其不單與Y1R發生作用,可能與其他受體相互作用,引起危害健康的副作用??诜锢寐实?,意味著藥物被人體吸收的能力差。至今尚無靶向Y1R的藥物成功上市。

  吳蓓麗課題組聯手國際伙伴,通過多學科緊密合作與攻關,首次成功測定Y1R分別與兩種小分子抑制劑結合的復合物晶體結構,在原子水平上闡明Y1R與這兩種抑制劑的精細結合模式,為靶向該受體的藥物設計提供了高精度的結構模板。

  如果把神經肽Y看成是一根繩子,這根繩子的兩頭即N端和C端。當神經肽Y和受體結合時,就像一根繩子的兩端同時插在受體不同的口袋里。之前對于C端的結合位點已有一些研究,但對于N端的結合位點到底在哪里并不知道,更不用說精細結構了。研究團隊在國際上首次發現神經肽Y的N 端區域在Y1R受體中的結合位點。

  吳蓓麗說:“服用減肥藥物通常伴隨神經和心血管系統的損傷,導致失眠、焦慮、高血壓、心悸等副作用,我們的研究闡明了Y1R與不同類型配體的精細作用機制,有助于人們設計出藥效更強、副作用更低的新型減肥藥物。肥胖容易引起糖尿病和心血管疾病,如果在早期對肥胖進行精準干預治療,也能減少相關疾病發生?!?/font>

  從去年5月18日算起,這是吳蓓麗課題組一年內第三次在《自然》發表論文。而從她2011年回國算起,這是其課題組第六次在《自然》發表論文,還有一篇發表在另一國際頂級學術期刊《科學》上。

  在吳蓓麗看來,發表論文是個長期積累的過程,就拿最近這一年在《自然》發表的3篇文章來說,每個課題都做了三四年時間。