【新民晚報】藥物靶標GPCR領域又一項“張江發現”今發表

  藥物靶標GPCR領域又一項“張江發現”今發表

  助推2型糖尿病新藥研發

  本報訊 (記者 董純蕾)這是世界上最受矚目的生命科學研究熱點,是最成功的藥物靶標——G蛋白偶聯受體(GPCR)“大家族”。北京時間今天凌晨,GPCR領域又一項重量級“張江發現”被國際權威學術期刊《自然》(Nature)發表:不僅為人體血糖穩態的一大“操盤手”呈現了完整的“3D立體工作照”,還推測了其“工作流程”,這一成果有助于加速2型糖尿病新藥的研發進程。

  中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員和趙強研究員領銜的科研團隊,在國際上首次測定了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體復合物的三維結構,揭示了該受體的相關調控機制。

  此前,上海藥物所領銜的張江GPCR研究團隊已發布多項GPCR重磅研究成果,上??萍即髮WiHuman研究所、復旦大學藥學院、國家新藥篩選中心等參與其中。全世界至今總共解析了不到50個GPCR結構,該研究集群解析了11種。本次胰高血糖素結構發現的主要合作者之一、上海藥物所所長蔣華良院士指出:“這也標志著一個GPCR研究高地已在上??苿撝行慕ㄔO的核心區——張江高科技園區崛起?!?/font>

  擁有多達826個“成員”的GPCR,是人體內最大的膜受體蛋白家族,在細胞信號傳導中扮演著不可或缺的角色,也與人體疾病關系密切,目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。根據其相似性,GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。其中,多種重要的受體蛋白屬于B型,對維持體內激素平衡至關重要。但是,這類受體采用“并肩作戰”的工作模式,包含胞外結構域和跨膜結構域,兩者共同參與識別細胞信號,想要獲得完整的B型GPCR蛋白結構,難度極大——獲得B型GPCR與多肽配體“并肩作戰”的復合物,挑戰性尤甚。

  胰高血糖素受體,便屬于B型??茖W家們早已知道,它參與調節體內血糖穩態,是治療2型糖尿病藥物的重要靶點。然而,長久以來,苦于沒有一張其完整、精細的“照片”,各國科研團隊至今仍未能成功利用該靶點,開發出上市藥物。

  轉機出現在張江。2017年,由中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領銜的三個研究組合作,首次在較高分辨率水平為人們呈現了全長B型GPCR蛋白的三維結構。

  之后再接再厲,中科院上海藥物所的相關科研團隊繼續聯合攻關,成功解析了全長胰高血糖素受體蛋白與胰高血糖素類似物NNC1702結合的復合物晶體結構,從而揭示了B型GPCR與多肽配體“并肩作戰”的精細模式。

  “這個短短的連接肽,雖然只含12個氨基酸,卻發揮著如此重要的作用,這在過去的GPCR結構研究中從未被發現過!”論文的共同通訊作者趙強研究員如是感嘆。項目負責人吳蓓麗研究員表示:胰高血糖素受體蛋白與多肽配體相互作用模式的闡明,不僅有助于深入理解B型GPCR對細胞信號分子的識別機制,并且為胰高血糖素受體靶向的藥物設計提供了迄今為止精度最高的結構模板,將在很大程度上促進治療2型糖尿病新藥的研發。