【解放日報】上??茖W家為靶向胰高血糖素受體的藥物設計提供高精度結構模板

  上??茖W家為靶向胰高血糖素受體的藥物設計提供高精度結構模板

  將加快2型糖尿病新藥研發

  本報訊(記者 黃海華)我國的成人2型糖尿病患病人數超過1億,居全球之首。近日,中科院上海藥物研究所首次測定了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體復合物的三維結構,有助于加快2型糖尿病新藥的開發。相關成果于北京時間今晨2時在國際頂級學術期刊《自然》發表。

  三個課題組聯手國際伙伴攻關

  胰高血糖素受體參與調節體內血糖穩態,是治療2型糖尿病藥物的重要靶點,但由于其結構信息的缺失,至今尚無上市藥物。

  胰高血糖素受體屬于B型GPCR。GPCR在細胞信號轉導中充當“信號兵”角色,目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。根據其相似性,GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。B型GPCR對于維持體內激素平衡至關重要。這一類GPCR包含兩個結構域,它們共同參與識別細胞信號。要想獲得穩定和完整的蛋白,尤其是與多肽配體結合的復合物,難度極大,其結構研究也就極具挑戰性。

  上海藥物所研究員吳蓓麗、王明偉和蔣華良等三個課題組聯手國際伙伴,用兩年半時間篩選了200余種重組蛋白表達載體,去年首次在3埃(1埃=10的負10次方米)的較高分辨率水平測定了胰高血糖素受體全長蛋白的三維結構,邁出了闡明B型GPCR信號轉導機制的關鍵一步。

  在此基礎上,科研團隊再次聯合攻關又篩選了幾十種重組蛋白表達載體,成功解析了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體結合的復合物晶體結構。該項目負責人吳蓓麗表示:“胰高血糖素受體與其天然配體結合后,會提升血糖含量。如果能夠阻斷它們的結合,就可以降低2型糖尿病患者體內的血糖水平?!边@一結構的解析,不僅有助于深入理解B型GPCR對細胞信號分子的識別機制,并且為靶向胰高血糖素受體的藥物設計提供了迄今為止精度最高的結構模板,將在很大程度上促進2型糖尿病的新藥研發。

  首次發現連接肽顯著變化

  如果把完整的蛋白比喻成一棵枝繁葉茂的大樹,算是三級結構,那么旁逸斜出的樹枝的具體形狀就算是二級結構。在過去的GPCR結構研究中,二級結構很少發生顯著變化,一般也就是出現角度的扭轉和位置遷移等。此次研究發現,胰高血糖素受體兩個結構域的“橋梁”,也就是連接肽段,在受體結合多肽配體時發生了顯著的構象變化,其二級結構從平鋪折疊轉變為螺旋上升,并伴隨結構的遷移,使受體的兩個結構域之間的相對取向發生了巨大變化,從而促進受體與多肽配體的緊密結合,導致受體激活。該項成果論文的共同作者趙強研究員說:“雖然只含12個氨基酸,但這個連接肽卻發揮著如此重要的作用,這在過去的GPCR結構研究中從未被發現過?!?/font>

  這項研究得到上海藥物所、復旦大學和上??萍即髮W等多個研究組支持。據悉,全世界共解析了46種GPCR結構,上海藥物所主導測定了7種。