【文匯報】張江“藥谷”:夯實新藥基礎研究高地

  全球近三分之一G蛋白偶聯受體結構出自上海,新藥創制鏈條能級不斷提升

  張江“藥谷”:夯實新藥基礎研究高地

  ■本報首席記者 許琦敏

  今天,中國科學院上海藥物研究所又一篇G蛋白偶聯受體(GPCR)結構生物學論文登上英國《自然》雜志。自去年5月以來,來自張江綜合性國家科學中心的生命科學重磅成果接連登上《自然》《細胞》等國際頂級學術刊物。全長胰高血糖素受體、人源大麻素受體、視紫紅質素受體與休止蛋白復合物結構……一年不到,就解析出六個高難度G蛋白偶聯受體(GPCR)結構,并快速向新藥研發推進,這不得不說是張江“藥谷”的獨到優勢。

  成果井噴的背后,是上??茖W家抓住歷史機遇,引進世界級領軍人才,及時搭建平臺,不斷優化整合資源的八年堅持。從2007年世界上第一個GPCR結構被“看清”至今,全球共發表45個GPCR新結構,其中近三分之一來自張江。如今,上海張江已與美國斯坦福大學、斯克里普斯研究所一起,成為全球三大GPCR研究中心之一。

  果斷出手抓機遇,八年崛起GPCR研究高地

  GPCR是人體內的一個蛋白質大家族,有826個成員。據統計,在目前全球治療性藥物市場中,靶向GPCR藥物占比高達27%,該類別藥物在2011-2015年間銷售額約8900億美元。

  由于GPCR針腳般七次跨膜的結構太不穩定,直到2007年,科學家才找到辦法,利用同步輻射光源,第一次解析出它的清晰結構。這開啟了GPCR研究的新時代。

  位于張江的中國科學院上海藥物研究所看到了這一歷史性機遇。中國科學院院士、藥物所所長蔣華良介紹,2007年起,他們著手引進領軍人才。2010年,引入世界著名結構生物學家徐華強,成立受體結構與功能研究中心。2011年,藥物所先后引進GPCR研究泰斗、美國斯克里普斯研究所雷蒙德·斯蒂文斯教授,以及他的兩位高徒吳蓓麗和趙強。同時,所里有20多個相關課題組整合到這個中心,為GPCR研究搭建起從結構生物學到新藥研發的“綠色通道”。

  很快地,在這一平臺之上,一篇篇高水平GPCR研究論文接連登上 《細胞》《自然》《科學》。與此同時,這些成果迅速被用于新藥研發。2013年,吳蓓麗在《科學》發表協助HIV入侵人體的細胞趨化因子CCR5的三維精細結構,論文發表前就已開始新藥篩選,如今該抗艾滋病候選藥物即將完成臨床前研究。

  2011年起,上??萍即髮WiHuman研究所、復旦大學藥學院、浙江大學,以及位于張江“藥谷”的十幾家制藥公司陸續加入平臺,形成了一個貫通產學研的GPCR研發聯盟。迄今,該聯盟共發表13個GPCR高清結構,占全球所有發表結構的近三分之一。

  螺旋式上升,提升新藥創制鏈條能級

  早在上世紀初,藥物所就在GPCR相關的生物學、藥理學研究領域有了深厚積累,趙承嘏、池志強、金國章等老一輩科學家的研究工作都與這一領域有關。結合GPCR結構的基礎研究,這些積累使張江的GPCR研究在世界上獨樹一幟。然而,結構越解越快,原先做生物學、藥理學研究,乃至計算機藥物設計的課題組都開始大呼“來不及做研究”。最近,藥物所已考慮為這些課題組擴容。

  “打破產學研壁壘,是GPCR研究在張江成功崛起的另一個關鍵?!鄙虾?萍即髮WiHuman研究所執行所長劉志杰說,通過GPCR研究聯盟,使制藥公司的資源可以支撐基礎研究,而基礎研究的成果在發表前3-6個月就可進入公司的新藥研發流程,這使新藥研發大幅提速。

  GPCR研究也在推動大科學裝置的升級。上海光源為GPCR的解析提供了天然的便利,隨著科研的推進,科學家對光源使用提出了更高要求。比如,2015年,徐華強研究組利用世界最強光源———美國斯坦福大學硬X射線自由電子激光,解出了視紫紅質素受體與休止蛋白復合物的三維結構。如今,在上海光源之側,軟X射線自由電子激光已進入調試,而硬X射線自由電子激光裝置項目也已啟動。未來,在高水平科研需求與大科學裝置的相互促進中,張江“藥谷”的新藥創制鏈條能級還將不斷提升。