【中國科學報】中科院上海藥物所等 發現雙孔鉀通道抗抑郁藥物位點

  本報訊(記者黃辛)中科院上海藥物研究所李揚課題組和華東師范大學陽懷宇課題組合作,在TREK1雙孔鉀離子通道調控機制和調控位點等研究中獲突破性進展,首次實現了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制劑理性設計。相關研究成果日前在線發表于《自然—通訊》雜志。

  抑郁癥已成為全球性社會問題?,F有藥物存在起效慢、個體差異大和副作用等問題。雙孔鉀離子通道是近年發現的一類新型鉀通道超家族,其中TREK1雙孔鉀離子通道成為抗抑郁治療、鎮痛和治療腦缺血的重要潛在新靶點,篩選和發現TREK1鉀通道的高效抑制劑是抗抑郁癥藥物研發的重要方向之一。

  開展靶向該動態空腔的藥物設計后,研究人員獲得了TREK1抑制劑。綜合單通道和全細胞多種膜片鉗實驗和突變實驗確證了活性化合物是結合于所發現的新位點。同時,分子動力學模擬研究揭示所發現的抑制劑是通過變構調節的機制實現對通道胞外側的堵塞,進而抑制通道。新結合位點的發現,為進一步設計、篩選和發現特異性的TREK1鉀通道調節劑奠定了基礎。

  通過抗抑郁的藥效研究發現,以一線抗抑郁藥物百憂解(氟西?。殛栃詫φ账幬?,小鼠水平實驗發現TREK1抑制劑具有抗抑郁能力,在化學角度驗證了TREK1是抗抑郁靶標。

《中國科學報》 (2017-09-14 第4版 綜合)