【上??萍紙蟆恐袊茖W家擊破農藥化武中毒后遺癥

    本報記者耿挺

  從一般的農藥、殺蟲劑,到隱匿在柴油、潤滑油中的穩定劑,再到恐怖的沙林、VX毒劑等化學武器,都含有一種殺傷力巨大的有毒物質——有機磷。這種令人談虎色變的有機化合物,除了引發致命的急性中毒之外,還會讓那些被搶救回來的病人遭受長久神經損傷的折磨,即有機磷致遲發性神經?。∣PIDN)。

  8月1日,一篇來自中科院上海藥物所的論文刊登在《細胞發現》上,宣布了一個令人振奮的消息:科研人員首次找到了OPIDN的發病機制,并從3000種上市藥物中找到了2種藥物可緩解OPIDN的癥狀和病理損傷。這意味著人們不僅可以從死神手里搶回有機磷中毒者,更有機會讓他們從有機磷的陰影中掙脫出來。

  恐怖毒物有機磷

  磷是人類生命中不可或缺的元素,人體的細胞對它向來都是歡迎的。然而,成也蕭何,敗也蕭何,當人體細胞不分好壞地向有機磷敞開大門時,就真的成了開門揖盜了。這些有機磷會進入神經系統的細胞中,抑制神經傳導遞質乙酰膽堿酯酶的活性,從而導致人中毒并死亡。

  可怕的是,有機磷“偽裝”得如此之好,以至于能夠幾乎不會被人體的防御系統所阻擋。無論是皮膚細胞、肺部細胞或是腸道細胞,都成了有機磷輕易進入中樞神經系統的通道。

  對于有機磷急性中毒,臨床上目前已有成熟的治療手段和藥物。然而,部分有機磷中毒的患者在急性中毒緩解后會發生以肢體感覺異常、共濟失調性步態和癱瘓為特征的臨床癥狀,病理檢測可見典型的神經損傷,被稱為有機磷致遲發性神經?。∣PIDN)。

  中科院上海藥物所高召兵研究員介紹說,有機磷主要存在于3大種人類生產品中。第一種是農藥、殺蟲劑,分為近20種有機磷,其中約一半可引發OPIDN;第二種是工業中添加到柴油、潤滑油中的穩定劑,其中含有劇毒有機磷,100%會引起OPIDN;第三種是化學武器,如沙林、塔崩、VX毒劑等均為有機磷,其毒性更強,會導致更嚴重的神經損傷。

  在人類歷史上,OPIDN曾在美國、法國、印度及摩洛哥等國引發多達5萬人的流行病學意義上的爆發。最近一次在1990年,因為機器潤滑油泄露,使得有機磷污染了面粉,而這些面粉讓數百名中國人患上了OPIDN。

  此外,有科研人員懷疑,在海灣戰爭中,被美軍擊毀的伊拉克車輛發生柴油和潤滑油大量燃燒,或是被美軍摧毀的伊拉克化學武器庫,有可能釋放出的有機磷是美軍士兵患上海灣戰爭綜合征的重要病因之一。

  然而,長久以來,科學家對OPIDN的發病機制一直不甚了解,臨床上亦無治療方法和藥物。

  探尋機理和治療藥物

  從2012年開始,中科院上海藥物所高召兵研究員課題組及博士研究生丁強,開始將目光投向TRPA1通道,并尋找該通道與有機磷之間的關系。

  5年之后,在上海藥物所謝欣研究員、以色列特拉維夫大學伯納德·阿塔利教授、華東理工大學李劍教授、上海璃道醫藥科技有限公司王友鑫博士等中外科學家的共同努力下,首次證明了有機磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病機制,并發現了2種已上市藥物可通過抑制該通道緩解OPIDN的癥狀和病理損傷。

  TRPA1是一種可以通透鈣離子的非選擇性陽離子通道,可被低溫、機械刺激等激活,參與冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多種生理和病理過程,被認為是極具潛力的治療神經性疼痛和過敏性哮喘的藥物靶點。

  在靶向TRPA1通道發現小分子調制劑的高通量篩選中,研究人員發現多種有機磷化合物均能激活TRPA1通道,而給予TRPA1抑制劑或敲除TRPA1基因均能顯著減輕有機磷化合物導致的神經損傷。令科研人員欣喜的是,小分子抑制劑在預給藥和后給藥2種情況下均能在動物水平抑制有機磷致神經損傷,顯示其既可用于預防,也可用于損傷后的治療。

  從靶點確證到新藥上市是一個耗時數年甚至更長的過程?!斑@一過程可能需要5-10年?!?高召兵說,“如果我們能夠從現有藥物中找到起作用的幾種,就可以給藥物更換一種適應征。雖然藥物要真正成為治療OPIDN的藥物,要經過臨床等必需步驟,但這已經大大縮短了時間?!?/font>

  研究人員發展了一套基于全自動電生理的TRPA1通道檢測方法,可以快速、精確評價化合物對TRPA1通道的作用。使用這個方法,近3000個已上市藥物在短短2-3天內就完成檢測。最終,研究人員尋找到多個TRPA1通道抑制劑,并證明其中2種藥物,即度羅西汀和酮替芬,可有效抑制有機磷所致的神經損傷。

  據悉,度羅西汀是一種抗抑郁藥物,而酮替芬是一種治療哮喘的抗組胺藥,兩個藥物均已在臨床長期使用,具有較好的安全性,為緊急情況下治療有機磷中毒致神經損傷提