【解放日報】發現有機磷致神經損傷機制

  發現有機磷致神經損傷機制

  兩種已上市藥物可用于治療

   本報訊(記者 黃海華)你可能聽說過東京地鐵沙林毒氣事件,它們的主要成分是有機磷。最近,中科院上海藥物所科學家在有機磷殺蟲劑及化學武器致神經損傷的新機制和治療藥物方面取得重大進展。該成果于昨天發表于施普林格·自然集團旗下開放閱讀期刊《細胞發現》。

  有機磷致神經損傷尚無治療手段

  為什么有機磷急性中毒可導致病人死亡?上海藥物所研究員高召兵告訴記者,這主要是由于體內一種被稱為乙酰膽堿酯酶的蛋白活性被抑制所導致。比如我們的前臂平時可以自如屈伸,正是依靠乙酰膽堿將中樞神經信號傳遞過來,從而讓肌肉收縮。信號傳達完畢之后,乙酰膽堿酯酶會像洗衣粉一樣把“灰塵”乙酰膽堿酯進行分解,使肌肉可以接受下一次信號指令。如果該酶的活性被抑制,無法發揮原來的作用,導致存留于人體的信號太多,身體就會變得僵直,還會導致呼吸系統紊亂等癥狀。

  對于有機磷急性中毒,臨床上已有成熟的治療手段和藥物,然而,部分患者在急性中毒緩解后會發生以肢體感覺異常、共濟失調性步態和癱瘓為特征的臨床癥狀,病理檢測可見典型的神經損傷,被稱為有機磷致遲發性神經病,嚴重威脅人類健康。有機磷致神經損傷的發病機制一直未被闡明,臨床上亦無治療方法和藥物。

  從TRPA1通道抑制劑中找有效藥

  在這項由中外科學家共同參與的研究中,科研人員首次證明了有機磷致TRPA1通道激活是造成神經損傷的主要致病機制,并發現了兩個已上市多年的藥物可緩解有機磷致遲發性神經病的癥狀和病理損傷。

  TRPA1通道可被低溫、機械刺激等激活,參與冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等生理和病理過程,被認為是極具潛力的治療神經性疼痛和過敏性哮喘的藥物靶點。研究人員發現多種有機磷化合物均能激活TRPA1通道,而給予TRPA1抑制劑或敲除TRPA1基因均能顯著減輕有機磷化合物導致的神經損傷。令科研人員欣喜的是,小分子抑制劑在預給藥和后給藥兩種情況下均能在動物水平抑制有機磷致神經損傷,顯示其既可用于預防,也可用于損傷后的治療。

  從靶點確證到新藥上市是一個耗時數年甚至更長的過程。為縮短病患等待的時間以及日益增長的化學武器威脅,研究人員嘗試從已上市藥物中發現具有治療效應的分子。他們發展了一套基于全自動電生理的TRPA1通道檢測方法,可以快速、精確評價化合物對TRPA1通道的作用。研究人員從近3000個已上市藥物中尋找到多個TRPA1通道抑制劑,并證明其中兩個藥物,即“度羅西汀”和“酮替芬”,可有效抑制有機磷所致的神經損傷。度羅西汀是一種抗抑郁藥物,而酮替芬是一種治療哮喘的抗組胺藥,兩個藥物均已在臨床長期使用,具有較好的安全性,為緊急情況下治療有機磷中毒致神經損傷提供了潛在的選擇。