【新民晚報】科學家破譯細胞信號“關閉密碼”

  藥物靶標GPCR領域又誕生一項“上海發現”

  科學家破譯細胞信號“關閉密碼”

  本報訊 (記者 董純蕾)關于世界上最熱門、最成功的藥物靶標——G-蛋白偶聯受體(GPCR),又一項重要的“上海發現”在張江誕生。

  中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員領銜國際交叉團隊聯合攻關,再次利用世界上最強X射線激光,“照亮”GPCR世界里“神秘的信使之路”,破解了細胞信號的“關閉密碼”,從而揭開人體細胞內部“通訊系統”的重大秘密,對未來更多高效低毒藥物的開發具有普惠意義。

  遍數人體內部的各種蛋白質,由826個成員組成的GPCR,是細胞信號傳遞的信使家族,也是最大的藥物靶標蛋白家族。它參與感光、嗅覺、行為和情緒的調節、免疫系統調節等眾多生理過程,因而也與各種疾病關系密切,迄今40%左右的上市藥物均以GPCR為靶點。圍繞GPCR各種未知謎團的研究,成為國際生命科學界的一大熱門研究方向,正所謂“得GPCR者,得天下”。

  不難理解,每一條GPCR“信使之路”,都需要“開”與“關”來調節,分別對應G蛋白和阻遏蛋白??茖W家們已知,“開放”下游信號通路的“按鈕”,在G蛋白激活第二信使手里;而“關閉鍵”則由GPCR磷酸化密碼來決定。然而,具體密碼依然成謎。

  徐華強領銜的國際團隊兩年前曾成功解析GPCR領域的“經典形象”——視紫紅質與阻遏蛋白復合物的晶體結構,從而攻克細胞信號傳導領域多年來的大難題。在此基礎上,該團隊再接再厲,成功解析磷酸化視紫紅質與阻遏蛋白復合物的晶體結構——GPCR“經典形象”的“姊妹篇”,攻克細胞信號傳導領域的又一重大科學難題??蒲袌F隊破解了GPCR的信號“關閉密碼”——即通過其尾部氨基酸的磷酸化,招募阻遏蛋白并與之結合。更重要的是,這一密碼對整個GPCR家族都適用,是一把“萬能密碼鑰”。

  北京時間今天凌晨,世界頂級學術期刊《細胞》以封面文章的形式,發表了這一研究成果。令人關注的是,GPCR研究高地正在張江崛起——以上海藥物所、上科大iHuman研究所為主體,與復旦大學藥學院、國家新藥篩選中心等精誠合作。全世界至今一共解析不到50個GPCR結構,該研究集群6年成功解析12個。