【文匯報】用抑制劑破壞癌細胞生長 中外科學家開辟抗腫瘤藥物研發新方向

  本報訊(記者 許琦敏)銅離子是人體內的“危險分子”,絕大多數情況下都必須有伴侶蛋白陪護,而不少腫瘤少了銅離子就會生長停滯。中科院上海藥物研究所蔣華良課題組與芝加哥大學何川課題組、艾默里大學陳靖課題組合作,經過三年多研究發現,細胞內有多種銅離子伴侶蛋白,只要控制住它們的行動,就可讓肺癌、血液病、胰腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤細胞生長停滯。昨天凌晨,《自然-化學》雜志在線發布了這一成果。目前,該成果已申請專利,并轉讓給一家制藥企業。

  以前,當遇到銅中毒的病人,醫生只能用螯合劑,將人體內的銅離子強行拖離,可這樣做一不小心就會導致人體銅離子濃度過低,還會將鐵、鋅等其他金屬離子一起拉走,從而產生嚴重的毒副作用。2009年,蔣華良課題組與何川課題組討論合作課題時靈光突現:為何不能從銅離子的伴侶蛋白入手,來精準調節銅離子在體內的濃度?

  通過大量細致而艱苦的實驗,該合作團隊發現,銅離子伴侶蛋白Atox1和CCS在多種腫瘤組織中表達明顯高于正常組織——將這兩種伴侶蛋白“催眠”,銅離子就無法大量被運達腫瘤組織,而腫瘤細胞因為分裂旺盛,需要大量銅離子參與產生能量,所以一旦銅離子“缺位”,腫瘤細胞的生長就會停滯下來。有意思的是,即使少了銅離子,正常細胞的生長受到的影響也不大。細胞實驗和小鼠實驗都證明,當銅離子伴侶蛋白被抑制后,肺癌、血液病、乳腺癌等腫瘤的生長很快停滯下來。上海藥物所羅成研究員說,這種方法并非對所有的腫瘤有效,對那些銅離子伴侶蛋白未見異常的腫瘤,如腎癌等,作用就微乎其微。

  發現了這一機制之后,課題組立刻利用計算機模擬,尋找能有效“催眠”銅離子“搬運工”的小分子化合物?!皬膸资f種候選化合物中,我們把目標縮小到60多個化合物,然后與美國芝加哥大學合作,終于在測試到第50個化合物時,找到了有藥效的化合物,我們就將這種抑制劑定名為DC-AC50?!笔Y華良研究員說,在立刻申請專利的同時,利用藥物所多年發展起來的新藥創制平臺,開展后續的化合物結構改造等工作,將基礎研究的發現向應用于產業化推進。如今,該項目的專利已由一家蘇州的制藥研發企業接手。

  美國西北大學教授托馬斯·哈洛倫認為,設計出一種抑制劑,既能阻斷銅離子伴侶蛋白的功能,又不影響銅在正常細胞中的作用,這是一項難度很高的挑戰,DC-AC50做到了。