【中國科學:生命科學】藥物研發與諾貝爾獎—2015年度諾貝爾生理學或醫學獎解讀

蔣華良 

  中國科學院上海藥物研究所,上海201203 

    金秋十月,對于中國科技界來說,是意義重大的。屠呦呦教授因發現抗瘧藥物青蒿素而獲得2015年度諾貝爾生理學或醫學獎。與屠呦呦教授分享今年諾貝爾生理學或醫學獎的是愛爾蘭科學家威廉·C·坎貝爾(William C.Campbell)和日本科學家大村智(Satoshi ōmura,おおむらさとし),他們發現了對河盲癥和象皮病有較好療效的藥物阿維菌素。今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給三位發明了能有效控制瘧疾和河盲癥等寄生蟲感染疾病藥物的科學家,無疑會進一步促進人類再一次對新藥發現重大意義的認識,也會進一步促進社會各界對藥物研發的重視。因此,本文介紹曾經獲得諾貝爾獎的藥物及其意義,并解讀今年的諾貝爾生理學或醫學獎。 

  1 諾貝爾獎三次問鼎抗感染性疾病藥物 

  人類社會發展的歷史也是一部與感染性疾病斗爭的歷史,而藥物是人類和感染性疾病斗爭、維護生命和健康的重要武器。由致病微生物(寄生蟲、病毒、細菌或真菌)引起的疾病稱為感染性疾病,可直接或間接地在人與人之間傳播。歷史上,由于沒有有效藥物治療,感染性疾病的致死率很高。例如,20世紀40年代以前,人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物,當時若有人患了肺結核,那么就意味著此人不久將會離開人世,有人也會因咽喉、口腔和消化道感染鏈球菌而死亡。 

  德國病理學和細菌學家格哈德·多馬克(GerhardJohannes Paul Domagk)1932 年發現一種人工合成的染料百浪多息(一種磺胺類化合物),具有抗菌作用。多馬克的女兒曾被鏈球菌重度感染,他用百浪多息治愈了他女兒的病,從此開啟了磺胺類藥物(sulfanilamide,sufa drug)研制和治療細菌感染疾病的新時代。世界各國醫藥界都積極進行這類藥物的研制,陸續發明了上千種磺胺藥。在人們可能因咽喉感染鏈球菌而死亡的時代,百浪多息的發現是一個具有重大意義和價值的突破,多馬克因此獲得了1939年度諾貝爾生理學或醫學獎。 

  1928,英國微生物學家和生物化學家亞歷山大·弗萊明(Alexander Fleming)發明了青霉素,后經德國籍的英國生物化學家恩斯特·伯利斯·柴恩(Sir ErnstBoris Chain)和澳大利亞病理學家霍華德·沃爾特·弗洛里(Howard Walter Florey)分離純化和工業化生產。1943,弗洛里和美國軍方簽訂了首批青霉素生產合同,青霉素在美國上市,有效地控制了肺結核等細菌感染性疾病。青霉素在第二次世界大戰期間為救治傷員發揮了重大作用。發明青霉素的弗萊明以及促進青霉素成為治療藥物的柴恩和弗洛里因此獲得1945年度諾貝爾生理學或醫學獎。青霉素的誕生使人類的平均壽命提高了10年以上,由此可見一種新藥的研發對于人類社會發展的重大意義。 

  青霉素的發現也促進了抗生素藥物在制藥工業中得到迅速發展,各大制藥公司,如默克(Merck)、山德士(Sandoz)和武田(Takeda),相繼成立了微生物研究部門,開發出一系列抗生素藥物。例如,抗寄生蟲藥伊維菌素(ivermectin)即是微生物工業發展的產物,該藥由默克公司推向市場,從根本上降低了河盲癥和象皮病的發病率。伊維菌素的發明者坎貝爾和大村智也因此與屠呦呦教授分享了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。微生物藥物的研發還從抗感染性疾病拓展到其他疾病領域,例如降脂藥物洛伐他汀(lovastatin)、免疫抑制環孢菌素A、抗癌藥物阿霉素等均為微生物次生代謝產物。 

  縱觀諾貝爾獎的歷史,諾貝爾獎很多次授予了促進藥物研發的基礎研究和技術發明,但僅6次直接授予藥物發明者(13人獲獎)。除上述三次諾貝爾獎外,其余三次簡介如下。1923 ,加拿大醫學家弗雷德里克· 格蘭特· 班廷爵士(Sir Frederick GrantBanting)和蘇格蘭生理學家約翰·詹姆斯·理查德·麥克勞德(John James Rickard Macleod)因發現胰島素及其治療糖尿病的作用,獲得諾貝爾生理學或醫學獎。有報道稱,約翰·麥克勞德完全沒有參加任何有關胰島素的實驗,全部研究工作都是由班廷及其同事貝斯特完成的,麥克勞德僅僅作為實驗機構負責人署名;1966 ,加拿大醫學家查爾斯· 布蘭頓· 哈金斯(Charles Brenton Huggins)因發現激素治療前列腺癌的作用與美國生物學家裴頓·勞斯(Peyton Rous)(發現誘導腫瘤的病毒)分享諾貝爾生理學或醫學獎; 1988,蘇格蘭藥理學家詹姆斯·布萊克(James Black)因發明了廣泛使用的治療心血管疾病藥物心得安(一種β-受體阻滯劑),與發明抗腫瘤藥物的美國藥理學家格特魯德·B·埃利恩(Gertrude BelleElion)和美國醫生喬治?赫伯特?希青斯(George HerbertHitchings)共享諾貝爾生理學或醫學獎。6 次授予藥物的諾貝爾獎中,3 次授予了抗感染性疾病的藥物—磺胺類藥物百浪多息(合成藥物)、青霉素(微生物發酵藥物)、伊維菌素(微生物發酵藥物)和青蒿素類藥物(天然產物來源藥物)。 

  2 諾貝爾獎三次授予瘧疾相關研究 

  屠呦呦教授因發明抗瘧藥物青蒿素而獲得今年的諾貝爾生理學或醫學獎,這是第三次與瘧疾相關的成果獲獎。在歷史長河中,瘧疾曾被列為蹂躪人類時間最長的疾病,古印度人將這種傳染性和致死率極高的病稱作疾病之王。早在公元前二、三世紀,古羅馬的文學作品中,已經將瘧疾描述為周期性疾病。我國最早詳細記載瘧疾是先秦時期成書的《黃帝內經》。古時人們對這種傳染性疾病束手無策,甚至認為是神降于人類的災難,蘇美爾人就認為瘧疾是由瘟疫之神涅伽爾(Nergal)帶來的。因此,直到20世紀80 年代,戰勝瘧疾一直是醫學和藥學領域的重要課題。英國醫生、微生物學家羅納德·羅斯爵士(Ronald Ross)長期從事熱帶病防治,曾以軍醫的身份參加第三次緬甸戰爭。1897,羅斯爵士發現蚊子是傳播瘧疾的媒介,因此獲得1902年度諾貝爾生理學或醫學獎。諾貝爾獎是從1901年開始頒發的,第二次諾貝爾生理學或醫學獎即頒發給了瘧疾相關研究,可見以前瘧疾的危害性和相關研究的重要性。羅斯爵士在文學、詩歌和繪畫方面也有很高的造詣,寫了很多小說和詩。1897820,羅斯爵士發現瘧疾的傳播途徑后,寫了一首詩以表達他激動的心情今天,是上帝將他的憐憫放在了我的手中,我禁不住流下感恩的熱淚。那殺死千萬人的禍首啊,我終于找到了你狡猾的足跡,無數生命將獲得拯救!羅斯爵士的發現為人類健康做出巨大貢獻,蚊帳、蚊香等也成了預防瘧疾的重要工具和手段。 

  朱利葉斯·瓦格納-堯雷格(Julius WagnerRittervon Jauregg)是一位奧地利醫生,他終生研究熱療法(pyrotherapy),通過引發高燒來治療精神疾病。他在1887年利用丹毒(erysipelas)與結核菌治療精神疾病,但效果不好。1917,他轉而采用瘧原蟲接種來治療麻痹性癡呆(general paresis of the insane),取得了非常好的效果。這項研究使他獲得了1927年度諾貝爾生理學或醫學獎。這是與瘧疾相關研究第二次獲得諾貝爾獎,這次是將瘧原蟲感染的壞事變成治療精神疾病的好事。 

  屠呦呦教授因發現青蒿素治療瘧疾的作用是與瘧疾相關研究第三次獲得諾貝爾獎。 

  3 現代藥物研究發源于植物天然產物 

  天然產物的發展與藥物研究密不可分,迄今從天然資源中得到了大量的活性有效成分,臨床曾經使用的10,000多種藥物,60%藥物或其先導化合物來自于天然產物。天然產物來源有植物、微生物、動物和海洋生物,獲得過諾貝爾獎的藥物青霉素和伊維菌素是微生物次生代謝產物,屬于微生物來源的天然產物。由植物來源的天然產物發展的藥物很多,如著名藥物阿司匹林是由水楊樹中提取的水楊甘水解后再乙?;玫降?/span>。 

  現代藥物的研發起源于植物天然產物。其實用于治療瘧疾的第一個藥物即是天然產物—從金雞納樹的樹皮中提取的金雞納堿(奎寧)。據說法國傳教士洪若翰曾用奎寧治愈康熙帝的瘧疾。二戰期間美國Sterling Winthrop公司因戰爭的需要研制了奎寧衍生物氯奎寧,在青蒿素類藥物問世之前是治療瘧疾的主要藥物。奎寧的發現,開啟了植物來源藥物發現的先河,相繼發現了很多植物天然產物藥物。例如,德國藥師Friedrich Sertürner1805年從鴉片中分離到嗎啡,并發現嗎啡的鎮痛作用,1848年他又分離得到罌粟堿,1917年發現了罌粟堿抗痙攣活性。1963,美國化學家瓦尼(M.C.Wani)和沃爾(Monre E.Wall)首次從美國西部大森林中生長的太平洋杉(PacificYew)樹皮和木材中分離到了粗提物,并發現粗提物對離體培養的鼠源腫瘤細胞有很高活性,由于該活性成份在植物中含量極低,直到1971,他們才同杜克大學化學教授姆克法爾(Andre T.McPhail)合作,應用x-衍射分析測定了該活性成份的化學結構,是一種三環二萜化合物,并命名為紫杉醇(taxol)。紫杉醇是目前抗腫瘤一線藥物,從此以后鮮有植物天然產物藥物上市,制藥公司將重點放在化學合成藥物的研發上。近十年來,制藥公司也重視抗體等生物技術藥物的研發。20世紀80年代起,各大制藥公司相繼關閉了天然產物藥物研發部門,除中國、日本、韓國等亞洲國家外,美國、英國和歐洲等西方發達國家的大學和研究機構中天然產物及其藥物研發項目、人才培養計劃和研究小組幾乎消失。 

  4 青蒿素是植物來源的藥物第一次獲得諾貝爾獎 

  雖然植物天然產物來源的藥物是現代藥物的起源,在青蒿素獲獎前沒有植物天然產物藥物得過諾貝爾獎,僅英國化學家羅伯特- 魯濱遜(RobertRobinson)因對植物天然產物罌粟堿、尼古丁和嗎啡等生物堿的結構測定方面的貢獻獲得1947年度諾貝爾化學獎。青蒿素及其衍生物的瘧疾治療作用獲得今年諾貝爾生理學或醫學獎是歷史上第一個植物來源的藥物獲得諾貝爾獎。 

  20世紀60年代中期,印度支那戰爭不斷升級,應越南領導人的要求,毛澤東主席、周恩來總理指示有關部門把解決熱帶地區部隊遭受瘧疾侵害,嚴重影響部隊戰斗力、軍事行動等問題,作為一項緊急援外、戰備重要任務立項。青蒿素就是在這一歷史背景下,由軍隊和地方的60 多家科研院所和企業共同組成的500 多人參加的大協作科研隊伍,在分工協同的組織模式下中誕生的。1967523日在北京飯店召開瘧疾防治藥物研究工作協作會議”(這也是523項目的由來)開始,1978年在江蘇省揚州市召開的青蒿素鑒定會,宣告了中國抗瘧新藥青蒿素的誕生。 

  19762,全國523領導組向中國科學院上海藥物研究所下達了進行青蒿素化學結構改造、尋找抗瘧效果更好、溶解度更大的青蒿素衍生物的研究任務后,中國科學院上海藥物研究所組織合成化學、植物化學和藥理研究室人員,圍繞青蒿素化學結構進行衍生物合成和構效關系研究,發現了溶解性和抗藥性均優于青蒿素的蒿甲醚,臨床試驗一舉成功。之后,桂林制藥廠技術人員又研制了青蒿素琥珀酸酯,軍事醫學科學院研制了蒿甲醚-本芴醇復方,臨床效果也非常好。因蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯和蒿甲醚-本芴醇復方等藥物的制劑優良,療效顯著,又克服了青蒿素的抗藥性,這些藥物成為治療瘧疾的主要藥物,拯救了成千上萬人的性命,也使青蒿素蜚聲世界。這也是青蒿素及其衍生物成果能獲得今年諾貝爾生理學或醫學獎的重要原因。 

  5 繼續發揚我國植物天然藥物研究的優良傳統 

  我國植物天然藥物研究的先驅和開拓者是趙承嘏先生。20世紀初,趙先生即往英國留學,1910年于英國曼徹斯特大學取得學士學位,主修有機化學,本科階段即在英國皇家學會化學雜志發表關于天然產物結構單元萜烯類化合物全合成的論文,1914年在瑞士日內瓦大學獲哲學博士學位,是中國第一個化學博士。他先在日內瓦大學任助教2,再任羅克藥廠研究部研究員、研究部主任7。1923年回國,先任南京高等師范學校(中央大學前身)數理化學部教授,再任北平協和醫學院藥物化學教授兼藥理系代主任。1932,趙先生創立北平研究院藥物研究所(中國科學院藥物研究所前身)并任所長。回國后,他毅然放棄有機合成的專長,應用現代化學技術進行中草藥有效成分的分離、結構鑒定和活性篩選工作,是中國植物化學的奠基人。當時,國際通用的提取植物有效成分的經典方法是乙醇浸泡,這樣得到的粗提物成分復雜,不易提純分得結晶。鑒于植物有效成分多屬生物堿,趙承嘏先生根據生物堿的特性,發展了堿磨苯浸法,提取物成分單純,大大減少了分離單體的困難。他帶領學生系統研究了雷公藤、細辛、三七、貝母、常山、防己、延胡索、鉤吻、麻黃等30多種中草藥的化學成分,得到了許多新結構類型生物堿的單體結晶,提供藥理工作者進行藥理研究,并選擇其中有價值的天然產物進行臨床試驗,從而建立了系統研究整理祖國醫藥學的一套科學方法。與此同時,他和學生們在國內外著名雜志上發表了許多論文,為中外學者所重視和贊賞,享譽國際。例如,1940年代,趙承嘏先生與上海醫科大學張昌紹先生合作研制抗瘧藥物,他們從中藥常山中發現多個活性超過奎寧的生物堿,其中丙種常山堿的抗瘧作用為奎寧的148。研究結果國際領先,趙承嘏先生等人的天然產物提取和結構鑒定結果發表在Journal of theAmerican Chemical Society(《美國化學會志》),張昌紹先生等人的藥理研究結果發表在Nature Science。 

  解放后,我國十分重視天然產物研究,中國科學院、中國醫學科學院、軍事醫學科學院、中醫藥研究院以及許多大學的藥學院和地方的研究機構,均建立了植物化學研究室,培養了大批植物化學人才。這些工作也為青蒿素的發現奠定了重要基礎。然而,受國際大環境影響,我國的天然產物藥物研究隊伍也有后繼乏人的趨勢。希望這次屠呦呦教授獲獎,能激發年輕人再次學習天然產物化學的熱情,今后有更多的人從事天然藥物研究,發揚我國天然藥物研發的傳統和優勢,研制出更多更好的藥物,為人類健康作貢獻。