【文匯報】世界最強激光照亮神秘蛋白結構

    本報訊 (記者 許琦敏)生命科學領域的又一座“高山”被征服。今天凌晨,英國《自然》雜志以長文發表了一項研究成果,由中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜一支國際團隊,利用世界最強X射線激光,成功解析視紫紅質與阻遏蛋白復合物的晶體結構,攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題。
  如針線7次穿過布料,G蛋白偶聯受體(GPCR)以7次穿過細胞膜的復雜結構,成為人們最難認識的蛋白質之一。直到約10年前,生命科學家才通過同步輻射光源看清了它的結構。GPCR有兩個信號通路,其一是G蛋白,它的結構已被破解,2012年的諾貝爾化學獎就頒給了破解該結構的美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡。然而,另一條通路阻遏蛋白的神秘面紗卻遲遲未被揭開,它由此被公認為“結構生物學領域的珠穆朗瑪峰”。
  學界認為,這個世界級難題的攻克令世界醫學界矚目:GPCR家族是目前世界上最成功的藥物靶標,迄今40%左右的上市藥物以GPCR為靶點。認清它的兩條信號通路,將會使未來藥物更安全、有效。比如,治療疼痛的藥物,如果通過G蛋白傳遞信號,就可有效止痛,可如果信號由阻遏蛋白傳遞下去,就會導致藥物成癮。徐華強說,弄明白了阻遏蛋白如何與下游分子結合的機理,就能根據需要來扣動這個信號“開關”。
  據悉,這個難題的攻克,集合了全球28個科研機構之力,包括美國溫安洛研究所、南加州大學、亞利桑那州立大學、斯坦福大學同步輻射光源結構基因組學聯合中心、SLAC國家加速器實驗室、加拿大多倫多大學等。10年前,徐華強帶領團隊開始嘗試攻克這個世界級難題?!芭cG蛋白相比,阻遏蛋白更不穩定,很難生長出晶體,我們花了幾年時間,才得到了5微米的晶體?!毙烊A強說???微米的晶體,只有頭發絲的幾十分之一、半個紅細胞那么大。同步輻射光被稱為“超級顯微鏡”,又是當今研究蛋白質結構的“利器”,可即使最強的同步輻射光也無法看清如此細微的晶體。這讓徐華強的研究陷入僵局。
  2009年,一種比傳統同步輻射光強萬億倍的X射線——自由電子激光投入應用。2012年,科學家第一次將它成功用于蛋白質解析。從文獻報道中獲得這一信息后,徐華強立刻想到用它來解析阻遏蛋白與視紫紅質復合體的結構。視紫紅質是經典的GPCR,介導視覺功能。
  通過幾年努力,他們終于看清了這種神秘蛋白的結構,并弄清了它如何將信號傳遞下去?!霸瓉?,阻遏蛋白有一個特殊的螺旋,它與GPCR結合時,總是若即若離;而G蛋白就好像一個‘插頭’,與GPCR結合就穩定得多?!毙烊A強說。
  這是世界上利用自由電子激光解析出的第一個GPCR與下游信號傳導蛋白復合體的晶體結構,徐華強團隊所用的是美國斯坦福大學SLAC國家加速器實驗室的X射線激光,它是世界上最亮的X射線,也是世界上第一個硬X射線激光。這種激光的分辨率達到1.0埃,可以看清原子量級的結構,最終幫助徐華強團隊獲得了阻遏蛋白與GPCR復合體的三維結構圖像。

(原載于《文匯報》 2015-07-23 第7版 科教衛)