【中國科學報】中科院上海藥物所測定血栓形成關鍵因子三維結構

  本報訊(記者黃辛 通訊員徐曉萍)記者日前從中科院上海藥物所獲悉,該所科學家在嘌呤能受體P2Y1R結構生物學領域再次取得突破性進展,首次測定了該受體蛋白的高分辨率三維結構,并揭示了P2Y1R抑制劑分子的作用機理,為研究治療血栓性疾病新藥提供了重要依據,同時將開啟G蛋白偶聯受體(GPCR)藥物研發的新方向。相關成果以長文形式在線發表于《自然》雜志。

  在血栓性疾病發病過程中,位于人體內血小板表面的兩種重要GPCR——嘌呤能受體P2Y1R和P2Y12R是刺激血小板凝集、導致血栓形成的關鍵因子,抑制這兩種受體蛋白的活性能有效緩解血栓生成。目前上市的抗血栓藥物主要以P2Y12R為靶標,但其存在一定的副作用,比如出血時間較長、可導致病人呼吸困難等。靶向P2Y1R的藥物目前仍處于研發階段。大量研究表明,P2Y1R是極具潛力的新型藥物靶點,但P2Y1R結構信息的缺失限制了對這種受體與抑制劑分子作用機制的理解,因而制約了P2Y1R藥物的研發。

  去年,上海藥物所研究團隊成功解析了P2Y12R受體的三維結構,首次揭示了嘌呤能受體與藥物分子的結合方式。最近,該團隊進一步解析了P2Y1R分別與核苷酸類抑制劑MRS2500和非核苷酸類抑制劑BPTU結合的復合物三維結構。通過分析P2Y1R結構,研究人員獲得了許多重要的發現,包括P2Y1R同時具有完全不同的兩個藥物分子作用位點,并且兩種抑制劑與受體的作用機制顯著區別于對GPCR的傳統認知。

 ?。ㄔd于《中國科學報》2015-04-14 第4版 綜合)