老年癡呆癥藥物從何來?

  2018年9月21日,是第25個“世界阿爾茨海默病日”。據阿爾茨海默癥全球報告(2016)報導,全球癡呆患者達4700萬(多數是阿爾茨海默癥),至2050年癡呆患者人數預計將上升到1.3億。在我國,2015年被診斷的阿爾茨海默病患者人數達616萬,2029年預計將超過1000萬。由于阿爾茨海默病患者就診率低、公眾對該病缺乏了解且缺少有效藥物,所以造成了許多患者喪失早期發現、治療的時機。

  老年癡呆癥是一種可怕的疾??!

  談起老年癡呆癥,我就想起2017年上映的動畫片《尋夢環游記》主題曲《Remember me》。這首歌唱出了摯愛親人被老年癡呆癥帶走記憶后給家人留下的悲傷和無奈,感動無數觀眾落淚。老年癡呆癥,學名是阿爾茨海默?。ê喎Q:AD),是一種中樞神經退行性疾病,因德國醫生Alzheimer于1906年首次報道了1例51歲女性癡呆患者的病例而得名。

  電影的描述加深了人們對老年癡呆癥的認識。它真的是一種可怕的疾病,危害巨大!國際阿爾茨海默病協會將每年的9月21日定為“世界阿爾茨海默病日”,以引起全世界的足夠重視。

  如何開發對抗阿爾茨海默癥的藥物?

  阿爾茨海默癥缺少有效治療藥物的原因是什么?科學家又是如何努力去尋找治療藥物呢?首先,藥物開發要搞清楚疾病的發病機制和作用靶點,針對靶點再尋找合適的藥物,類似鑰匙(藥物)開鎖(靶點)的原理。從發現阿爾茨海默病開始,人們就一直在苦苦尋找“記憶大盜”的蹤跡?,F已發現三種可能的主要發病機制:

  1. 膽堿能學說是70年代提出的,科學家發現記憶與腦內的膽堿能系統有重要的關系,認為老年性癡呆癥患者大腦內神經遞質乙酰膽堿的缺失是導致AD疾病的關鍵原因。目前臨床上治療老年癡呆癥的首選藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI),但該類藥物的種類太少了,臨床上使用的有:多奈哌齊(1996年批準上市)、石杉堿甲(中國原創藥物,1996年批準上市)、卡巴拉?。?000年批準上市)和加蘭他敏(2001年批準上市)。而且,乙酰膽堿酯酶抑制劑只能緩解早期病人的認知障礙,無法阻止病情的進展。

抗早老性癡呆藥物石杉堿甲,該藥是從我國特有植物千層塔中提取的一種生物堿。

  2. β淀粉樣蛋白(Aβ)學說是80年代提出的,科學家在AD患者腦血管中發現了β淀粉樣蛋白并進行了基因測序,研究發現它與AD有關的多種基因突變有關聯。目前,Aβ被認為是導致阿爾茨海默氏癥發病的元兇,Aβ沉積和聚集可引起突觸結構及功能的一系列改變,在阿爾茨海默氏癥的發生及發展過程中起著關鍵性作用。

可溶性β淀粉樣蛋白聚合形成寡聚體,后者生成β折疊的片狀纖維,并繼而在多因素共同作用下形成不可溶性β淀粉樣蛋白斑塊。

(圖片來源:Nature Reviews/Immunology)

  3. Tau蛋白學說是科學家發現過磷酸化的Tau蛋白在AD神經退行性變中也扮演著重要的角色。Tau蛋白是一種微管結合蛋白,當它被過度磷酸化,會造成神經原纖維纏結,導致神經細胞凋亡。

Tau蛋白的高分辨率蛋白細絲結構,該成果有助于藥物研發。

(圖片來源: Laboratory of Molecular Biology官網)

  阿爾茨海默癥治療新藥成功率太低!

  針對Aβ和Tau蛋白開發新藥是目前醫藥界普遍公認的方法。但最近發現,有些在做臨床的新藥已經達到了降低 Aβ的效果,但還是沒有顯著改善病癥的臨床表現,以失敗而告終??磥砝夏臧V呆癥的發病機制遠比我們想象的復雜。目前新藥的臨床試驗難度很大,失敗率高達97%。

全球進入臨床被停研的AD藥物

(數據來源:Clarivate Analytics Cortellis 數據庫,檢索日期:2017年8月)

  新藥開發何時迎來成功的希望?

  在醫藥界,阿爾茨海默癥就像是一座難于攀登的高峰,現有治療手段無法延緩和阻止阿爾茨海默病病癥的發展,2003年以來全球無老年癡呆新藥上市。對抗老年癡呆癥,何時迎來成功的希望?最近有報道:從海藻中提取的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸(GV-971)”,是全球首個基于多靶點協同機制的抗阿爾茨海默癥藥物,日前已完成Ⅲ期臨床試驗,即將提交用于治療輕、中度阿爾茨海默癥的上市申請許可。能否成藥?讓我們拭目以待。

  破解阿爾茨海默病的世界難題,道路崎嶇,困難重重。早期預防,早期發現和治療,發病機制研究和新藥發明是目前醫藥界正在努力的方向??茖W家們為此一直在砥礪前行,不懈奮斗。希望不久的將來治療老年癡呆癥的新藥再次出自“中國制造”。

(圖片來源:除標注外,本文其余圖片均來自網絡)

  致謝:感謝耿美玉研究員、柳紅研究員,以及周宇、黃蕭天、王春麗、毛艷艷等老師對本文撰寫提供的幫助。

 ?。ü└宀块T:科研與新藥推進處;供稿人:李川)